本文著重從抗生素西林瓶凍干過程中西林瓶破裂的角度分析凍干過程中破瓶原因及解決方法。

1、 引言

真空冷凍干燥技術(shù)近幾年來在國內(nèi)的發(fā)展非常迅速，經(jīng)過近十幾年的市場競爭和優(yōu)化組合，目前形成10余家凍干機(jī)專業(yè)生產(chǎn)廠家。制藥用凍干機(jī)其技術(shù)性能已經(jīng)基本成熟，國內(nèi)也制定了相應(yīng)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

目前用的兩臺凍干機(jī)，分別是英國BOCEDWARDS（1998年啟用）和上海東富龍科技有限公司（2002年啟用）的產(chǎn)品，通過這幾年的對比，從機(jī)器的整體性能以及穩(wěn)定性方面沒有明顯差異，最終產(chǎn)品的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)也基本相當(dāng)，可以看出目前國內(nèi)知名品牌的產(chǎn)品已能完全替代進(jìn)口設(shè)備。從實(shí)際生產(chǎn)中的問題來看，自從采用了國產(chǎn)西林瓶后，發(fā)現(xiàn)凍干過程中破瓶問題相對比較突出，由此相關(guān)部門做了大量的工作，從工藝、設(shè)備、及西林瓶質(zhì)量入手，(更換滄州海康產(chǎn)西林瓶)終于解決了這個困擾已久的問題。

2、 設(shè)備制造的原因

目前國產(chǎn)凍干機(jī)還存在著許多不足，個別企業(yè)仍然處于仿制國外凍干機(jī)的結(jié)構(gòu)，沒有吃透設(shè)計(jì)與制造的原理。由于綜合技術(shù)素質(zhì)不同、設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)和制造工藝不同，沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。部分廠家產(chǎn)品擱板平整度不好，尤其對于較大面積的擱板，在凍干結(jié)束后進(jìn)行壓塞時(shí)，壓力分布不均勻，導(dǎo)致個別瓶子被壓壞。

3、 西林瓶本身的質(zhì)量

這是影響凍干破瓶率的重要因素。我們知道，西林瓶在灌裝之前，需經(jīng)過超聲波清洗和高溫滅菌除熱源，無論哪一道工序，對西林瓶都是一個考驗(yàn)。清洗中超聲波的強(qiáng)度以及水氣的沖擊會對玻璃有一定影響，而隧道烘箱溫度的分布不均勻容易產(chǎn)生驟熱驟冷的情況，這更是對質(zhì)量不好的西林瓶產(chǎn)生重大的傷害。也許外觀用肉眼看不出瓶子的變化，但其有可能產(chǎn)生微小的裂隙，使之不足以承受后面凍干過程中的溫度變化。我們以前一直使用進(jìn)口HELVOET的西林瓶，偶爾也發(fā)生過破瓶現(xiàn)象，但幾乎可以忽略不計(jì)。后來我們考慮到成本問題，開始考察國內(nèi)多家廠商提供的西林瓶樣品，發(fā)現(xiàn)在工藝不變的前提下，國內(nèi)各家的西林瓶均出現(xiàn)程度不一的破瓶現(xiàn)象，嚴(yán)重的甚至達(dá)到10%以上，而國內(nèi)最好的西林瓶的破瓶率也與進(jìn)口的西林瓶相差甚遠(yuǎn)。

4、 凍干工藝的影響

在考察西林瓶質(zhì)量的同時(shí)，我們著重從凍干的工藝入手，分析了產(chǎn)生破瓶的原因。通常情況下玻璃瓶在均勻受熱時(shí)對溫度有較大的耐受范圍而不碎裂，如在烤箱中烘烤，或在零下幾十?dāng)z氏度的環(huán)境中冷凍。但如果同一個瓶子上的不同部位（尤其是瓶底）的溫度發(fā)生驟冷或驟熱的變化，形成相對較大的溫差，此時(shí)瓶子各部位會受到不同的膨脹力，當(dāng)這種作用力超過玻璃的承受力時(shí)，必然導(dǎo)致玻璃的損壞。這種情況在冷凍干燥的過程中是很容易發(fā)生的。

我們在對某一抗生素品種進(jìn)行冷凍干燥時(shí)，是將制劑瓶放置在冷凍干燥機(jī)干燥箱內(nèi)的擱板上開始進(jìn)行，擱板內(nèi)充滿導(dǎo)熱介質(zhì)，由外部的設(shè)備控制溫度。在產(chǎn)品的預(yù)凍期，由于此時(shí)是在大氣壓的情況下降低溫度，熱傳遞以傳導(dǎo)、對流和輻射三種方式進(jìn)行，玻璃瓶各部的溫差不大，一般不會使玻璃瓶破碎。由于在低真空狀態(tài)下進(jìn)行，熱傳遞主要以輻射和傳導(dǎo)方式進(jìn)行，對流作用非常微弱，可以忽略不計(jì)。對擱板加溫會直接作用于玻璃瓶的上部，上擱板對制品的熱輻射也只作用于玻璃瓶的上部。而制劑藥柱部位在傳導(dǎo)導(dǎo)熱受阻、接受的輻射導(dǎo)熱比較微弱，對流導(dǎo)熱基本不存在的情況下，基本保持原來的低溫狀態(tài)，這樣，玻璃瓶的底部與瓶體產(chǎn)生溫度差異。而藥柱部位的瓶體只接受少量的熱能，且有一部分能量由于水分的升華吸熱而抵消，因此瓶體的溫度最低。此時(shí)，壓強(qiáng)越低，升溫越快，藥柱厚度越高，溫差就越大，瓶壁受力也就越強(qiáng)，進(jìn)而那些質(zhì)量較差的或有缺陷的玻璃瓶就會首先脫底和碎裂，其碎裂數(shù)量、破碎程度均與溫差有形成溫差的速率相關(guān)。

解決碎裂和脫底問題的關(guān)鍵是縮小玻璃瓶各部分的溫差，在凍干工藝曲線上體現(xiàn)的就是縮小擱板溫度曲線與樣品溫度曲線之間的溫度線間隔。這在實(shí)際操作中可以通過真空控制和溫度控制來實(shí)現(xiàn)。

先將樣品預(yù)冷至共晶點(diǎn)以下20℃，保持溫度1小時(shí)，當(dāng)冷凝器溫度達(dá)到—60℃以下后，整個系統(tǒng)抽真空，待達(dá)到預(yù)定值后即開始升溫干燥。此時(shí)擱板溫度設(shè)定高于樣品15℃，同時(shí)調(diào)節(jié)主蝶閥，提高干燥室內(nèi)的蒸汽壓強(qiáng)，以利于加強(qiáng)對流傳熱作用，加快熱傳遞過程，促使樣品溫度跟隨擱板溫度而升高。當(dāng)壓強(qiáng)升高后，密切注意氣壓和溫度變化，保證樣品和擱板之間的溫度差處于10至15℃的范圍內(nèi)。此時(shí)樣品的溫度曲線盡量加快向共晶點(diǎn)靠近，在共晶點(diǎn)以下5℃左右快速升華，進(jìn)而完成主干燥。

在此基本完成制劑主干燥后，此時(shí)可快速加溫，使擱板溫度直接達(dá)到所設(shè)定的數(shù)值。因?yàn)椴Ａ績?nèi)的水分已基本升華完畢，影響溫度均化的因素已不存在，即使溫差大于20℃，也不會使玻璃瓶碎裂。待擱板溫度曲線與樣品溫度曲線重合后進(jìn)行保溫干燥，最后完成冷凍干燥的全過程。

通過一年多來的冷凍干燥工作實(shí)踐，利用上述方法調(diào)整溫度，在升華過程中保證樣品溫度和擱板溫度之間的溫差小于15℃，這樣，既縮短了冷凍干燥的周期，同時(shí)又完全解決了冷凍干燥過程中玻璃瓶碎裂和脫底的問題。以下是華北制藥使用幾種西林瓶在工藝調(diào)整前后的破瓶率統(tǒng)計(jì)（一共統(tǒng)計(jì)10批，每批約15000支）

使用原凍干工藝
平均進(jìn)箱數(shù) 平均破瓶數(shù) 破瓶率
HELVOET 16128 15 0.09%
國外產(chǎn)瓶A 16128 723 4.48%
國外產(chǎn)瓶B 16128 1089 6.75%
國外產(chǎn)瓶C 16128 637 3.95%

使用改進(jìn)后的凍干工藝

平均進(jìn)箱數(shù) 平均破瓶數(shù) 破瓶率
?？诞a(chǎn)瓶A 16128 246 1.52%
?？诞a(chǎn)瓶B 16128 315 1.95%
海康產(chǎn)瓶C 16128 126 0.78%

經(jīng)過比較，現(xiàn)在使用海康產(chǎn)瓶C，用改進(jìn)后的凍干工藝，把破瓶率控制在相對比較理想的范圍內(nèi)，今后這方面還有許多工作可以做，相信這個指標(biāo)還可以做得更好。

5、 結(jié)束語
由于不同產(chǎn)品的凍干工藝不盡相同，我們只是對某一抗生素產(chǎn)品凍干過程的破瓶問題進(jìn)行了探索，尤其對于附加值較高的產(chǎn)品，每一支的破損都意味著利潤的大幅降低，希望本文能夠給相關(guān)藥友帶來一些有益的思考。