1、設(shè)備制造的原因
目前國(guó)產(chǎn)凍干機(jī)還存在著許多不足，個(gè)別企業(yè)仍然處于仿制國(guó)外凍干機(jī)的結(jié)構(gòu)，沒(méi)有吃透設(shè)計(jì)與制造的原理。由于綜合技術(shù)素質(zhì)不同、設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)和制造工藝不同，沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。部分廠家產(chǎn)品擱板平整度不好，尤其對(duì)于較大面積的擱板，在凍干結(jié)束后進(jìn)行壓塞時(shí)，壓力分布不均勻，導(dǎo)致個(gè)別西林瓶被壓壞。
2、 西林瓶本身的質(zhì)量
這是影響凍干破瓶率的重要因素。我們知道，西林瓶在灌裝之前，需經(jīng)過(guò)超聲波清洗和高溫滅菌除熱源，無(wú)論哪一道工序，對(duì)西林瓶都是一個(gè)考驗(yàn)。清洗中超聲波的強(qiáng)度以及水氣的沖擊會(huì)對(duì)玻璃有一定影響，而隧道烘箱溫度的分布不均勻容易產(chǎn)生驟熱驟冷的情況，這更是對(duì)質(zhì)量不好的西林瓶產(chǎn)生重大的傷害。也許外觀用肉眼看不出瓶子的變化，但其有可能產(chǎn)生微小的裂隙，使之不足以承受后面凍干過(guò)程中的溫度變化。我們以前一直使用進(jìn)口HELVOET的西林瓶，偶爾也發(fā)生過(guò)破瓶現(xiàn)象，但幾乎可以忽略不計(jì)。后來(lái)我們考慮到成本問(wèn)題，開(kāi)始考察國(guó)內(nèi)多家廠商提供的西林瓶樣品，發(fā)現(xiàn)在工藝不變的前提下，國(guó)內(nèi)各家的西林瓶均出現(xiàn)程度不一的破瓶現(xiàn)象，嚴(yán)重的甚至達(dá)到10%以上，而國(guó)內(nèi)最好的西林瓶的破瓶率也與進(jìn)口的西林瓶相差甚遠(yuǎn)。
3、 凍干工藝的影響
在考察西林瓶質(zhì)量的同時(shí)，我們著重從凍干的工藝入手，分析了產(chǎn)生破瓶的原因。通常情況下玻璃瓶在均勻受熱時(shí)對(duì)溫度有較大的耐受范圍而不碎裂，如在烤箱中烘烤，或在零下幾十?dāng)z氏度的環(huán)境中冷凍。但如果同一個(gè)瓶子上的不同部位（尤其是瓶底）的溫度發(fā)生驟冷或驟熱的變化，形成相對(duì)較大的溫差，此時(shí)瓶子各部位會(huì)受到不同的膨脹力，當(dāng)這種作用力超過(guò)玻璃的承受力時(shí)，必然導(dǎo)致玻璃的損壞。這種情況在冷凍干燥的過(guò)程中是很容易發(fā)生的。 我們?cè)趯?duì)某一抗生素品種進(jìn)行冷凍干燥時(shí)，是將制劑瓶放置在冷凍干燥機(jī)干燥箱內(nèi)的擱板上開(kāi)始進(jìn)行，擱板內(nèi)充滿導(dǎo)熱介質(zhì)，由外部的設(shè)備控制溫度。在產(chǎn)品的預(yù)凍期，由于此時(shí)是在大氣壓的情況下降低溫度，熱傳遞以傳導(dǎo)、對(duì)流和輻射三種方式進(jìn)行，玻璃瓶各部的溫差不大，一般不會(huì)使玻璃瓶破碎。由于在低真空狀態(tài)下進(jìn)行，熱傳遞主要以輻射和傳導(dǎo)方式進(jìn)行，對(duì)流作用非常微弱，可以忽略不計(jì)。對(duì)擱板加溫會(huì)直接作用于玻璃瓶的上部，上擱板對(duì)制品的熱輻射也只作用于玻璃瓶的上部。而制劑藥柱部位在傳導(dǎo)導(dǎo)熱受阻、接受的輻射導(dǎo)熱比較微弱，對(duì)流導(dǎo)熱基本不存在的情況下，基本保持原來(lái)的低溫狀態(tài)，這樣，玻璃瓶的底部與瓶體產(chǎn)生溫度差異。而藥柱部位的瓶體只接受少量的熱能，且有一部分能量由于水分的升華吸熱而抵消，因此瓶體的溫度最低。此時(shí)，壓強(qiáng)越低，升溫越快，藥柱厚度越高，溫差就越大，瓶壁受力也就越強(qiáng)，進(jìn)而那些質(zhì)量較差的或有缺陷的玻璃瓶就會(huì)首先脫底和碎裂，其碎裂數(shù)量、破碎程度均與溫差、形成溫差的速率相關(guān)。
解決碎裂和脫底問(wèn)題的關(guān)鍵是縮小玻璃瓶各部分的溫差，在凍干工藝曲線上體現(xiàn)的就是縮小擱板溫度曲線與樣品溫度曲線之間的溫度線間隔。這在實(shí)際操作中可以通過(guò)真空控制和溫度控制來(lái)實(shí)現(xiàn)。
先將樣品預(yù)冷至共晶點(diǎn)以下20℃，保持溫度1小時(shí)，當(dāng)冷凝器溫度達(dá)到-60℃以下后，整個(gè)系統(tǒng)抽真空，待達(dá)到預(yù)定值后即開(kāi)始升溫干燥。此時(shí)擱板溫度設(shè)定高于樣品15℃，同時(shí)調(diào)節(jié)主蝶閥，提高干燥室內(nèi)的蒸汽壓強(qiáng)，以利于加強(qiáng)對(duì)流傳熱作用，加快熱傳遞過(guò)程，促使樣品溫度跟隨擱板溫度而升高。當(dāng)壓強(qiáng)升高后，密切注意氣壓和溫度變化，保證樣品和擱板之間的溫度差處于10至15℃的范圍內(nèi)。此時(shí)樣品的溫度曲線盡量加快向共晶點(diǎn)靠近，在共晶點(diǎn)以下5℃左右快速升華，進(jìn)而完成主干燥。
在此基本完成制劑主干燥后，此時(shí)可快速加溫，使擱板溫度直接達(dá)到所設(shè)定的數(shù)值。因?yàn)椴Ａ績(jī)?nèi)的水分已基本升華完畢，影響溫度均化的因素已不存在，即使溫差大于20℃，也不會(huì)使玻璃瓶碎裂。待擱板溫度曲線與樣品溫度曲線重合后進(jìn)行保溫干燥，最后完成冷凍干燥的全過(guò)程。
通過(guò)一年多來(lái)的冷凍干燥工作實(shí)踐，利用上述方法調(diào)整溫度，在升華過(guò)程中保證西林瓶溫度和擱板溫度之間的溫差小于15℃，這樣，既縮短了冷凍干燥的周期，同時(shí)又完全解決了冷凍干燥過(guò)程中玻璃瓶碎裂和脫底的問(wèn)題。